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瑞科生物相信,只有不断推动人才、技术、产品、市场和资本之间形成良性循环,
才能在激烈的国际竞争中占据一席之地。

瑞科生物:领跑疫苗新型佐剂 | 江湖

  • 分类:新闻中心
  • 作者:施樱子
  • 来源:研发客
  • 发布时间:2021-11-08
  • 访问量:0

【概要描述】10月的最后一天,中国证监会国际部公示瑞科生物已成功取得“大路条”,意味着其或很快迎来港交所上市聆讯。

瑞科生物:领跑疫苗新型佐剂 | 江湖

【概要描述】10月的最后一天,中国证监会国际部公示瑞科生物已成功取得“大路条”,意味着其或很快迎来港交所上市聆讯。

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瑞科生物:领跑疫苗新型佐剂 | 江湖

 

10月的最后一天,中国证监会国际部公示瑞科生物已成功取得“大路条”,意味着其或很快迎来港交所上市聆讯。这是一家从事创新型疫苗研发的生物技术公司,因其擅长新型佐剂开发而有望成为“香港新型佐剂疫苗第一股”。此前,该公司曾获淡马锡、清池资本、红杉资本、LYFE Capital、易方达、君联资本、Boyu Capital等多家知名投资机构支持。

 

新型佐剂赋能疫苗

 

佐剂是疫苗中用于辅助抗原反应及刺激或抑制免疫应答的成分,其主要作用包括提高免疫原性;优化免疫反应的性质,让机体对病原体产生更有效的抵御;降低抗原剂量或减少免疫次数;改善低免疫人群的免疫反应等。
 

佐剂出现至今已有将近100年的时间,但初期发展缓慢。1926年,铝盐作为第一款疫苗佐剂被批准使用。之后的70多年里,其仍然是被批准用于人用疫苗的唯一佐剂。自上世纪90年代开始,随着免疫学研究尤其是固有免疫机制研究取得突破进展,新佐剂的研发和商业化进入快车道。目前FDA已批准5种新型佐剂可以在人用疫苗上使用,分别是MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018(见下表)。

 

 

FDA在其颁布的Regulatory Considerations in the Safety Assessment of Adjuvants and Adjuvanted Preventive Vaccines中将人用佐剂按其作用机理分为3 类:第一类,能增强抗原向抗原呈递细胞或淋巴结的传递的佐剂,如铝盐、MF59、AS03等;第二类,含有免疫刺激剂或免疫增强剂,可以利用受体介导的信号通路来调节免疫反应的佐剂,如单磷酸脂质A( MPL) 、QS21、CpG1018等;第三类,由前两类佐剂组合而成的复合佐剂,称为佐剂系统,如AS04和AS01。
 

对于重组蛋白疫苗而言,佐剂的作用尤其关键。和传统疫苗相比,重组蛋白疫苗无生物安全隐患,通常副反应更低且更容易大规模工业化制造。然而,蛋白亚单位疫苗在不使用佐剂的情况下,往往免疫原性低于传统灭活疫苗或减毒疫苗。

 

新型佐剂的使用正在给疫苗工业带来一场革命。

 

首先,新型佐剂解决了如何用蛋白疫苗诱导高强度T细胞应答的历史难题。目前获准上市的带状疱疹疫苗有两种,默沙东的Zostavax和葛兰素史克的Shingrix。其中Zostavax是一款减毒活疫苗,于2006年5月获批上市,Shingrix是搭载AS01佐剂的重组蛋白疫苗,于2017年10月获批。从二者的Ⅲ期临床研究数据可以看到,Shingrix对带状疱疹预防的有效率为97.2%,要明显高于Zostavax的69.8%。尤其是70岁以上人群,效果改善更加明显。研究发现,Shingrix相对Zostavax的巨大临床优势,与前者使用的AS01新型佐剂分不开。凭借这款佐剂,Shingrix也成为首个在性能上显著超越传统疫苗的重组蛋白亚单位疫苗。
 

其次,新型佐剂可以显著提高疫苗诱导的抗体强度、宽度和免疫持久性。多项临床试验及真实世界研究结果显示,采用AS04新型佐剂的二价HPV疫苗Cervarix诱导的HPV-16中和抗体滴度是Gardasil四价苗的2.3-4.8 倍,HPV-18中和抗体滴度是后者的6.8~9.1倍。此外,Cervarix还对其他数种HPV高危类型产生了较好的交叉保护效力。而且,真实世界研究显示,Cervarix诱导的免疫反应在持久性方面也有很大优势。

 

 

打破新型佐剂技术垄断

 

佐剂是疫苗免疫调节的核心,但全球仅极个别公司具备系统的新型佐剂的开发和商业化生产能力。目前FDA批准的5款新型佐剂,有三款来自于GSK,除此以外诺华和Dynavax各占有一款。
 
国内疫苗行业关注新型佐剂的企业同样不多,能自主开发佐剂并应用于疫苗产品研发的更少,瑞科生物在这方面可谓独树一帜。据该公司公开资料介绍,该公司从5年前就已开始布局佐剂研发,就AS01、AS03、AS04、CpG和MF59这5款新型佐剂都开发了相应的对标产品,并将佐剂与疫苗产品开发紧密结合,目前产品线已对外公布11款候选疫苗。
 

仔细分析瑞科生物疫苗产品线会发现一个明显特点:针对同种疾病尝试开发多个不同组合的疫苗+佐剂产品,说明全面掌握新型佐剂技术以后,该公司可以根据不同疫苗的免疫机理,适配最合适的佐剂,从而使产品获得差异化临床优势,并推动产品研发迭代。

 

如公司目前重点布局的HPV疫苗,产品线中共有5款不同价型及佐剂组合的HPV疫苗处于研发阶段,其中进展最快的是采用铝佐剂的HPV九价疫苗REC603,已进入Ⅲ期临床研究。另外两款采用新型佐剂的重组四价HPV疫苗REC604a,以及重组九价HPV疫苗REC604a,也预计将在2022年递交临床研究(IND)申请,二者都应用了瑞科自主研发的新型佐剂,有望采用两针接种方案,可以比目前市售的进口产品少打一针。
 
另外,瑞科还公开了其重组新冠疫苗(ReCOV)的研发进展。该疫苗在江苏CDC疫苗临床专家朱凤才教授指导下,采用基于中和抗体的免疫原设计理念对抗原进行结构优化设计,同时匹配了公司自主研发的对标AS03的新型佐剂BFA03,临床前研究结果积极。该疫苗已于2021年6月在新西兰启动Ⅰ期临床试验,预计近期将有初步结果公布。该公司产品管线中还有一款使用了对标AS01佐剂的带状疱疹疫苗,也有望在明年上半年递交IND申请,同样值得期待。
 

瑞科生物还实现了FDA已批准的5种新型佐剂的全部自主商业化生产。

 

佐剂的研发是高度跨学科的过程,而且其生产工艺往往十分复杂。佐剂的活性成分的分离纯化、定量配伍及制剂开发方面面临众多关卡。佐剂生产过程的关键质量属性与关键工艺参数对佐剂和疫苗的安全性有效性影响很大,工艺放大因此具有很高的挑战。
 
目前绝大多数疫苗公司不具备新型佐剂商业化生产能力,亦无法外包给CDMO公司,因此疫苗公司只能与GSK等具有成熟生产工艺的企业合作来获得佐剂。但这可能会直接影响疫苗的供应及生产成本控制,尤其目前新冠疫苗以上亿剂为单位的市场需求,给佐剂的外部供应提出了更大的挑战。
 

Novavax的新冠候选疫苗NVX-CoV2373采用了其自主研发的Matrix-M新型佐剂,依据目前已公布的两项关键性Ⅲ期临床结果,其总体有效性接近90%,与mRNA疫苗相当,且对主要关注突变株(VoC)也表现出较好的保护效力。但据媒体报道,Novavax由于新型佐剂MatrixM的生产规模放大遇到困难,导致其新冠疫苗上市时间一再推迟。

 

瑞科生物很早就意识到佐剂技术的战略意义。从新型疫苗研发立项开始,就同步开展新型佐剂攻关,以确保疫苗研发和生产过程无需依赖任何外部佐剂供应商。
 
据该公司介绍,其佐剂平台的建设从创业之初就开始布局。
 

首先在HPV疫苗开发过程中,攻克了铝佐剂工艺。在重组带状疱疹疫苗立项的同时,开始着手开发对标AS01的佐剂系统,前后耗时5年完成全部研发工作,目前已达到可商业化生产状态。同时,配合其他品种的开发,公司逐步完成了对标FDA批准上市的全部5种新型佐剂的开发和工艺放大,并具备了商业化生产的能力。

 

 

佐剂创新4.0提上日程

 

目前,随着瑞科布局开发性能更加领先的下一代疫苗,与之配套的新一代佐剂研发也提上日程。
 
该公司将对已获批的新型佐剂活性成分进行新的配伍研究,同时结合不同的制剂技术(水包油、铝基制剂和脂质体)以及公司另外两大技术平台——蛋白工程技术平台和免疫评价技术平台,实现最佳抗原及佐剂组合。
 
瑞科生物认为,佐剂性能直接决定疫苗研发的成败和市场竞争力。佐剂的自主开发和生产能力是一家疫苗企业的战略资源,是企业的核心竞争力和技术护城河。瑞科生物将在新型佐剂领域持续加大投入力度并逐步拓宽佐剂应用的领域。
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