人人学懂免疫学:第九期

  • 分类:学术研究
  • 作者:Kennsiy
  • 来源:药学速览
  • 发布时间:2021-02-17
  • 访问量:0

【概要描述】

人人学懂免疫学:第九期

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▉ 导读

细菌和病毒等微生物总是在变异,正如细菌的突变可能使他们能够获得抗药性以抵抗某些抗生素,突变也可能使微生物能够抵抗或攻击免疫系统的防御。前八期我们为大家介绍了先天性免疫系统是如何抵抗外来入侵的,但是,仅靠先天性免疫系统成员的力量远远不足以对付很多无赖病毒,机体由此选择了获得性免疫系统来更好地对付外敌入侵。在下面几期推送中,我们将集中讨论获得性免疫系统中最重要的一个成员——B细胞

 

图1. B细胞

 

▉  B细胞概述

像所有血细胞一样,B 细胞来源于骨髓,从干细胞中分化而来。在人类的整个生命周期中,每天大约能够产生10亿个B细胞,即使是老年人也能源源不断产生新的B细胞。在骨髓B细胞的早期阶段,它们选择了基因片段编码了两种蛋白质结构,组成了B细胞受体(BCRs),这些受体在B细胞的表面占据位置。

 

抗体分子的结构几乎与B细胞受体的结构相同,唯一的区别是抗体的重链末端缺乏锚定于细胞膜的蛋白序列。(这个地方不要混淆哦,后面讲的都是锚定在B细胞表面的受体分子,不是游走的抗体哦,虽然结构都是很类似的Y型结构)由于缺乏这种序列,抗体分子不能够锚定在B细胞表面,而会被运出B细胞,从而自由地到达全身各处行使职责。

 

图2. B细胞产生的抗体攻击外来入侵分子

 

▉  B细胞受体(BCR)

想知道B细胞是如何选择基因片段来制备B细胞受体吗?如果你喜欢赌博的话,你一定会觉得这个问题很有趣。BCR由两种蛋白质组成——重链(Hc)和轻链(Lc),每一种蛋白质都由特定的基因片段编码而来。最终编码形成Hc的基因片段位于第14号染色体上,我们知道每个B细胞都有两条14号染色体(一条来自于你的母亲,一条来自于你的父亲),而每个B细胞只能产生一种BCR或抗体,这就带来了一个问题:当有两组Hc基因片段时,B细胞该如何选择让哪一组Hc基因片段表达呢?B细胞只有“沉默”另一条14号染色体上的基因片段才可以防止B细胞同时产生两种不同的Hc蛋白

 

图3. 第14号染色体(图中红色标出)

 

当然,大自然母亲完全可以选择让其中一条14号染色体成为“假染色体”,让另一条染色体永远被使用于表达蛋白质——但是大自然母亲没有那样做,那太无聊了。相反,她想出了一个更贴心更刺激的方案:想象一下两条染色体在玩纸牌游戏,在这个游戏中,每条染色体都要设法完成重排基因片段的工作,直到这种排列能够正常工作。最先完成游戏的玩家是胜利者,这是一个“赢者至上”的游戏

 

图4.  两条14号染色体在“玩游戏”

 

我想读者们应该还记得,我们在第二期的免疫系统概述的推送中就曾粗略地提到,形成编码重链蛋白Hc的基因需要把四种分隔开的基因片段(V、D、J 和 C)重组在一起。这些片段在第 14 号染色体上线性排列, 并有多个拷贝。

 

图5. 基因片段重排

 

在这个纸牌游戏中,14号染色体玩家首先选择一个可能的D和J片段,然后通过删除他们之间的DNA序列将他们两个片段相连接,然后再从众多V片段中选择其中一个V片段,通过删除V片段与DJ片段之间的DNA序列将V片段连接到DJ片段上。紧挨着J片段的是编码各种恒定区的基因片段(CM、CD等)。默认情况下,IgM和IgD的恒定区被用来产生 BCR,因为它们位于线性排列的前端。免疫学家把这种基因片段的连接称之为基因重排,但它实际上更多的是剪切和粘贴而不是重排。无论如何,结果是所选择的 V、D、J 基因片段和恒定区基因片段在14号染色体上彼此相邻

 

图6. 所选择的 V、D、J 基因片段和恒定区基因片段在14号染色体上彼此相邻

 

接下来,必须对重排的基因进行检测。我们知道,当核糖体遇到三个终止密码子(UAG,UAA,UGA)中的任何一个时,蛋白质翻译将停止,因此如果基因片段没有正确地连在一起,蛋白质翻译体系就遇到终止密码子,并终止蛋白质翻译过程

 

事实上,你可以推算出每个玩家有多大的机率能够装配出能产生全长Hc蛋白的基因片段组合。免疫学家把这种基因片段组合称为“产生性重排(productive rearrangement)”。在这个游戏中,如果其中一条染色体玩家发生了产生性重排,该染色体就可用来构建Hc蛋白,成功表达的Hc蛋白随后被转运到细胞表面,在那里“游戏结束”的信号会传递给另一条游戏失败的染色体玩家

 

由于每个染色体玩家都只有九分之一的成功几率,或许你可能会想,如果两条染色体都不能正确组装基因片段、不能形成产生性重排会怎么样?答案是,B细胞会死亡。是的没错,B细胞会选择自杀!这是一个高风险的游戏,不能表达受体的B细胞是完全没用的,因此它会选择自杀

 

如果Hc基因的重排是有效的(productive),(不要乱哦,前面说的是重链哦,重链搞定后才到下面要讲的轻链)轻链(Lc)“玩家”将进入游戏。Lc参与的游戏规则与Hc参与的游戏规则类似,但必须还要通过一个额外的测试才能够获胜——完整的重链蛋白和轻链蛋白必须恰当地结合在一起才能形成完整的抗体如果B细胞不能产生性重排生成重链和轻链,或者重链和轻链蛋白不能正确匹配,B细胞就会自杀

 

图7. B细胞受体结构

 

这项竞赛游戏的结果是,尽管一个B细胞表面可以表达多达10万个BCR,但每个成熟的B细胞都只能产生仅一种BCR或抗体,而这种BCR或抗体仅由一种重链和轻链匹配组成。然而,由于上述提到的“混合匹配策略(mix and match strategy)”,每个B细胞最终用于编码表达Hc和Lc的基因片段不同,因此不同B细胞上的B细胞受体是不同的,以至于我们体内的大量的B细胞能够识别出任何可能存在的分子。这样一个简单的“游戏”方案能够创造出如此多样的BCR,真是令人震惊。

 

▉  小结

在这一期推送中,我们详细为大家介绍了B细胞及B细胞受体。B细胞通过“混合匹配策略(mix and match strategy)”来选择出最终用于编码BCR重链和轻链蛋白的基因片段,机体内不同的B细胞创造出不同的BCR,以帮助我们抵御复杂多样的入侵分子。在了解了BCR后,你是否开始好奇B细胞是如何通过BCR传递信号的?在下一期推送中,我们将为大家解答。

 

参考资料:

参考书:《How the immune system works》、《免疫学概览》

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